Nuevos datos apoyan una paradoja de la obesidad en pacientes con cáncer renal metastásico tratado con fármacos de acción molecular específica.
En dos series de datos extensas y diferentes, el índice de masa corporal (IMC) elevado fue un factor pronóstico para mejor sobrevida global (SG) y sobrevida libre de progresión (SLP) en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) metastásico, aun después del ajuste con respecto a factores pronósticos conocidos.
El hecho de que los pacientes obesos tengan mejor sobrevida que sus homólogos con un IMC más bajo se considera paradójico en virtud de que se ha demostrado que el sobrepeso en múltiples tipos de cáncer representa un factor de riesgo para la presentación de cáncer y para peores resultados.
«Es una observación interesante que los pacientes obesos puedan tener mejor pronóstico cuando tienen cáncer en etapa IV. Esto confirma investigaciones previas y valida los hallazgos en una nueva cohorte», dijo a Medscape Noticias Médicas el autor principal del estudio, el Dr. Toni K. Choueiri, del Instituto de Cáncer Dana-Farber y el Brigham and Women’s Hospital en Boston, Massachusetts.
Otro experto al que se le pidió un comentario, estuvo de acuerdo en que se está acumulando evidencia al respecto.
El Dr. Thomas Olencki, DO, un especialista en cáncer renal del Centro Integral de Cáncer de la Universidad Estatal de Ohio en Columbus, dijo que todos al principio se mostraban «incrédulos» en torno a la eminente paradoja de la obesidad en el carcinoma de células renales, pero ahora hay «un gran número de pacientes, reproducibilidad en diferentes cohortes y estadísticas sólidas, que demuestran que éste es un efecto real».
Es un efecto real
Dr. Thomas Olencki
Hay una explicación mecanicista plausible inherente a los datos, dijo el Dr. Choueiri.
«La fundamentación biológica puede explicarse por alteraciones en la vía de la sintasa de ácido graso [FASN, por sus siglas en inglés]. Estamos tratando de ver si hay alguna oportunidad terapéutica», dijo. «Queremos regresar al laboratorio y explorar en modelos animales la participación de FASN en el crecimiento de los tumores en el carcinoma de células renales en combinación con fármacos estándar documentados».
Los hallazgos del Dr. Choueiri y sus colaboradores fueron comunicados en versión electrónica el 6 de septiembre en Journal of Clinical Oncology. [1]
Investigaron la repercusión del índice de masa corporal en la sobrevida general y los resultados del tratamiento de acción molecular específica en 1975 pacientes de la Base de Datos del Consorcio Internacional de Carcinoma de Células Renales Metastásico (IMDC) y en una cohorte de validación externa de 4657 pacientes tratados de cáncer renal en estudios clínicos de 2003 a 2013.
En la cohorte de la IMDC, la mediana de sobrevida global fue 25,6 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%: 23,2 – 28,6) en pacientes con IMC elevado (≥25 kg/m2) en comparación con 17,1 meses (IC 95%: 15,5 – 18,5) en pacientes con un IMC bajo (<25 kg/m2). El hazard ratio (HR) ajustado fue 0,84 (IC 95%: 0,73 – 0,95).
La relación del IMC con la sobrevida global fue evidente en los grupos con riesgo intermedio y desfavorable, pero no en el grupo con riesgo favorable. Los pacientes con IMC elevado también tuvieron un periodo más prolongado hasta el fracaso del tratamiento, por contraposición a sus homólogos con un IMC bajo en el contexto de tratamiento de primera y segunda línea, después del ajuste con respecto a factores pronósticos.
Los resultados fueron similares en la cohorte de validación y un IMC elevado se asoció a una mejor sobrevida global (HR ajustado: 0,83; IC 95%: 0,74 – 0,93). La mediana de sobrevida global fue de 23,4 meses (IC 95%: 21,9 – 25,3 meses) en pacientes con un IMC elevado frente a 14,5 meses (IC 95%: 13,8 – 15,9 meses) de aquellos con un IMC bajo.
Asimismo, hubo relaciones entre la activación de la vía de FASN tumoral (expresión del gen FASN e inmunohistoquímica) y el IMC y la sobrevida.
Entre los 61 pacientes con carcinoma de células renales metastásico de la cohorte clínica del Consorcio de Carcinoma de Células Claras Renales del TCGA (cTCGA), la expresión del gen FASN se correlacionó de manera inversa con el IMC (p = 0,03) y la considerable expresión de FASN se correlacionó con una peor sobrevida global (15,0 meses frente a 36,8 meses, con baja expresión de FASN: p 0,002).
Entre los 146 pacientes de la cohorte del IMDC con carcinoma de células renales metastásico tratados con fármacos de acción molecular específica, los resultados positivos en la tinción para FASN, evidente en 45 pacientes (31%), fueron más frecuentes en los grupos con riesgo desfavorable (11 de 23, 48%) y con riesgo intermedio (20 de 59, 34%) en comparación con los grupos con riesgo favorable (5 de 30, 17%).
Cuando se estratificó según la expresión en inmunohistoquímica de FASN, la sobrevida global fue de 27,5 meses en pacientes con negatividad para FASN frente a 14,5 meses en pacientes con positividad para FASN (HR: 1,71; IC 95%: 1,17 – 2,51; p = 0,005).
¿Clínicamente relevante ahora?
Estas observaciones parecen indicar un «papel integral» del metabolismo de ácidos grasos tumorales en el pronóstico de pacientes con carcinoma de células renales metastásico y «sienta las bases para las intervenciones terapéuticas futuras que se dirijan específicamente a la vía de FASN», concluyen el Dr. Choueiri y sus colaboradores.
La FASN es una enzima clave que interviene en la lipogénesis neoplásica. La expresión excesiva de FASN es común en muchos tipos de cáncer y confiere una ventaja para una mayor sobrevida. FASN actúa como un oncogén metabólico y se ha relacionado con un pronóstico desfavorable en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer renal. Su regulación por decremento en pacientes con sobrepeso y obesos con carcinoma de células renales metastásico en este análisis podría explicar por qué estos individuos tuvieron mejor evolución que sus compañeros con peso normal que tenían una mayor expresión de FASN, dicen el Dr. Choueiri y sus colaboradores.
Todavía no está claro por qué FASN puede ser regulado por decremento en el contexto del sobrepeso y la obesidad, pero los resultados proporcionan una fundamentación para estudios dirigidos a determinar los efectos de inhibir la expresión de FASN en el carcinoma de células renales, independientemente del IMC, dicen los investigadores.
En una entrevista con Medscape Noticias Médicas, el Dr. Olencki del Estado de Ohio afirmó estar de acuerdo en que el rol de la vía de FASN en el cáncer renal «tiene que analizarse con más detalle; claramente es una posible diana terapéutica».
El Dr. Benjamin Gartrell, oncólogo médico en el Centro Montefiore Einstein para Tratamiento del Cáncer, Ciudad de Nueva York, dijo a Medscape Noticias Médicas que la idea de una paradoja de la obesidad en el carcinoma de células renales «se ha planteado por algún tiempo, pero este estudio proporciona más datos que la respaldan, y con un grupo más grande de pacientes. Sospecho que la diferencia no es necesariamente el sobrepeso del paciente en sí, sino es el cáncer que tiene más probabilidades de presentarse en un paciente con sobrepeso que tiende a tener una biología más indolente».
El Dr. Gartrell considera que los hallazgos tienen relevancia clínica. «Aquí en el Centro Montefiore Einstein para Tratamiento de Cáncer, una de nuestras prioridades al atender inicialmente a un paciente es tratar de darle la mayor información sobre el pronóstico que podamos, y ahora podríamos considerar incorporar el peso corporal a la información relativa al pronóstico que le proporcionamos».
El estudio fue respaldado por Dana Farber/Harvard Cancer Center Kidney Cancer y la Kidney Cancer Foundation. Varios autores han declarado conflictos de interés económico con varias compañías farmacéuticas. Se puede consultar una lista completa en el artículo original.